作为水户藩士会泽恭敬的长子，生于水户城下。会泽家原是久慈郡的农家，从为藩主鹰猎捕捉小鸟的差事起家，到父亲一代才终于获得武士身份。这个靠努力建立地位的家庭氛围，培养了他对学问的热情。
十岁左右，他进入年轻学者藤田幽谷的私塾，被评价为「沉稳深刻，见识卓越」。老师幽谷只比他大八岁左右，却已因学识而闻名，重视对社会有用的学问而非空论。正志斋一生敬重这位老师，后来把他的教诲整理成书。
他进入水户藩世代编纂的史书《大日本史》的编辑所彰考馆，担任抄写员。这时俄国使节来到根室，老师幽谷关注俄国南下，正志斋也开始从能找到的书中调查俄国的情况。
他根据调查内容写成《千岛异闻》，总结了俄国的国情和北方的国际关系。在了解外国的人还很少的时代，担忧日本北方防卫的视角十分少见。防备外来威胁的关注从这时起成为他学问的支柱。
他被任命为藩主诸子的侍读，其中就有后来成为第九代藩主的德川齐昭。通过学问与齐昭建立的信任，成为日后共同推行藩政改革的基础。据说他热心地向年轻主君讲授守护国家的心志和历史的教训。
英国捕鲸船员为寻找食物在水户藩的大津滨登陆。他既不会英语也不会荷兰语，却借助世界地图和书写数字进行笔谈，打听航海情况并整理成记录。外国船真的出现在日本海岸，这件事加深了他的危机感。
幕府发布驱逐外国船的命令后，他写成论述如何应对内外危机的《新论》呈给藩主。此书系统阐述了以天皇为中心团结国家、击退外国的尊王攘夷思想，但因涉及幕府政策，长期未能公开出版。
藩主继承问题出现后，他与藤田东湖等人一起参加拥立齐昭的运动，赶赴江户。他因擅自前往江户被罚闭门思过，但不久即获赦免。齐昭成为藩主后重用他，他出任编纂《大日本史》的彰考馆总裁，辅佐藩政改革。
他被任命为齐昭创办的藩校弘道馆首任教授头取。开学前，他研究了全国藩校的规模和教学方法，并撰写了关于学校制度的书。弘道馆于次年开设，成为文武兼修之所，也成为向众多藩士传播水户学的据点。
齐昭因改革方式受到指责，被幕府命令隐居谨慎，正志斋也被命令闭居家中。四年后齐昭重返政坛，他获得赦免，再次在弘道馆任教。他还获得谒见将军的机会，作为学者的名声传遍全国。
长州的吉田松阴来到水户，六次拜访正志斋求教。据说正志斋备酒款待，讲述通晓天下大势的见解。通过这次相遇，松阴加强了对「日本」这个国家的自觉。《新论》后来在幕末志士中广为传读。
幕府未经朝廷许可就签订通商条约后，朝廷向水户藩下达密敕。正志斋反对将其转发各藩，主张应归还朝廷，与激进的尊王攘夷派对立。齐昭在安政大狱中受罚、藩内陷入混乱后，他尽力收拾局面。
他向一桥庆喜呈上《时务策》，主张在当前形势下与外国交往已不可避免。这位被视为攘夷论大家的人物提出现实主张，遭到激进派「老糊涂了」的指责。这是他不拘泥于年轻时的主张、审视时代变化后得出的结论。
他在水户的家中走完了八十多年的漫长一生。《新论》的言辞被幕末志士部分吸收，也影响了明治以后的国家观念。另一方面，他晚年认可开国被一些人视为变节，对他的评价至今仍有分歧。
调所广乡间宫林藏赖山阳广濑淡窗二宫尊德大盐平八郎渡边华山水野忠邦
内容基于教科书和传记中可以确认的史实，不确定之处会注明。