作为第九代藩主锅岛齐直之子生于江户的佐贺藩邸。他自幼由儒学家古贺谷堂担任教育官，学习学问以及改革藩政的志向。谷堂的教导对直正后来的改革产生了重大影响。
他继承父亲的家督，成为佐贺藩第十代藩主。藩里负债累累，据传他第一次前往佐贺时，讨债的人涌进江户藩邸，队伍迟迟无法出发。直正把这份屈辱铭记在心，下定了重振藩国的决心。
从这一时期起，他通过裁减官员、彻底节俭、通过谈判改变还债方式等，逐步重建了藩的财政。他还扶植陶瓷器（有田烧）、煤炭、蜡等产业以增加收入。改革虽遭到家臣的反对，但逐渐取得了成效。
他扩建藩校弘道馆，规定家臣子弟必须学习，据传严格到成绩差的人不能担任官职。从这所学校走出了后来在明治政府中大显身手的大隈重信、江藤新平、副岛种臣、大木乔任等人。
为推广预防天花的种痘，他通过荷兰商馆的医生取得牛痘苗，首先让自己的儿子淳一郎（后来的直大）接种。藩主之子接种之后，人们的不安得到缓解，种痘从佐贺推广到各地。
负责长崎警备的佐贺藩深感必须防备外国军舰。直正以西洋书籍为线索，命人修建了日本第一座实用的反射炉，经过多次失败终于成功铸造出铁制大炮。后来佐贺藩还为幕府的品川台场提供了大炮。
他设立了研究西洋科学技术的机构“精炼方”，让人研究化学、机械、蒸汽机等。他不拘身份，从各地招揽有才能的技术人员，使佐贺藩成为日本拥有最先进技术的藩之一。
他让许多藩士到幕府在长崎开设的海军传习所学习。后来他又在藩内的三重津设立了海军训练和修船的场所（三重津海军所），培养西洋式海军。直正对新技术兴趣浓厚，甚至亲自登上外国军舰参观。
他把藩主之位让给儿子直大后隐居，号闲叟，但实际上仍继续指导藩政和技术研究。由于他不深入卷入幕末激烈的政治斗争，而专心积蓄藩的实力，据传被称为“肥前的妖怪”。
在三重津海军所，佐贺藩建成了日本第一艘实用的国产蒸汽船“凌风丸”。这体现了直正不仅要从外国买船、还要靠自己的双手造船的想法，成为日本造船史上的重要事件。
佐贺藩站在新政府一边，在戊辰战争中，藩的近代化武器和士兵发挥了巨大作用。据传尤其是在上野与彰义队的战斗中使用了佐贺藩的阿姆斯特朗炮。藩的技术实力成为开创新时代的力量。
他在新政府中被任命为推进北海道开拓的开拓使首任长官。他对开发北方土地很感兴趣，但因身体等原因不久便离职，此后担任大纳言等职支持新政府。
他在东京病逝。直正重建财政、致力于教育和科学技术、使佐贺藩实现近代化的改革，通过大隈重信等人才和技术，被明治日本的近代化所继承。
绪方洪庵堀田正睦佐久间象山井伊直弼吉田东洋岛津久光岩濑忠震阿部正弘
内容基于教科书和传记中可以确认的史实，不确定之处会注明。