生于京都，是公家德大寺公纯的次子。哥哥德大寺实则后来成为明治天皇的侍从长，弟弟是继承住友家的住友友纯。他出身名门公家，自幼在接近宫廷的环境中长大。
他年幼时成为公家西园寺家的养子并继承该家。据传少年时是后来成为明治天皇的祐宫的玩伴之一。他一边学习和歌、汉学等公家教养，一边近距离目睹时代的变化。
王政复古后，他成为新政府参与，在戊辰战争中作为山阴道镇抚总督率兵，随后又参加了北越的战斗。他虽是十几岁的年轻公家，但亲临战场的经历成为他日后作为政治家的基础之一。
他远赴法国，在巴黎学习法律与政治。在普法战争后的巴黎，他接触到重视自由的思想，据说还结识了后来的法国总理克列孟梭。他与留学同伴中江兆民也交往密切。留学长达约十年。
回国后，他与中江兆民等人创办《东洋自由新闻》并任社长。这份报纸传播自由民权思想，但宫中担心公家身份的人从事此类活动，他奉天皇的内部命令而辞职。
他随同伊藤博文赴欧洲考察宪法。在这次旅行中赢得伊藤信任，此后便在伊藤身边走上政治道路。后来他还担任过驻奥地利和德国公使，积累了外交经验。
他在第二次伊藤内阁中担任文部大臣，致力于教育。据说他认为不仅要培养爱国心，通晓世界的广博教养和女子教育同样重要。后来他还曾代理外务大臣。
他自1900年伊藤博文创立立宪政友会时便加入，继伊藤之后出任总裁。作为政党领袖，他进入与继承山县有朋派系的桂太郎轮流执政的时代。
日俄战争后他出任内阁总理大臣。他与桂太郎轮流执政的这一时期被称为“桂园时代”。1911年他第二次组阁，但因陆军增设师团的要求发生对立，次年内阁总辞职。
第一次世界大战后，他作为日本首席全权出席巴黎和会。在青年时代求学的巴黎，他出席了由老友克列孟梭担任主席的会议。日本作为战胜国之一提高了国际地位。
松方正义去世后，向天皇推荐下任首相的元老只剩他一人。西园寺重视发挥政党作用的政治，力图建立推荐议会多数党党首为首相的惯例。这一时期被称为“宪政常道”。
晚年他住在静冈兴津的坐渔庄，始终忧虑军部势力的增强。在政党政治终结、日本走向战争之际，他以90岁高龄去世。他作为一位至死都期望国际协调的政治家而被铭记。
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