Il naquit au château de Kōriyama, à Yoshida, second fils de Mōri Motonari, seigneur local de l'Aki. Sa mère était Myōkyū, fille de Kikkawa Kunitsune, et ses frères de même mère étaient l'aîné Mōri Takamoto et le cadet Kobayakawa Takakage. Les Mōri n'étaient alors qu'un seigneur parmi d'autres en Aki, luttant pour survivre entre les grandes puissances des Ōuchi à l'ouest et des Amago à l'est.
Amago Haruhisa d'Izumo attaqua le château de Kōriyama avec une grande armée. Motoharu, encore un garçon qui n'avait pas atteint sa majorité, aurait pris part au combat malgré l'opposition de son père et brillé dès sa première bataille. Avec les renforts des Ōuchi, les Mōri repoussèrent les Amago, et cette bataille rehaussa leur position en Aki.
Il fit sa cérémonie de majorité, son frère Takamoto lui posant la coiffe, et, prenant le caractère « Moto » de la lignée Mōri, s'appela Mōri Motoharu. À cette époque, Kikkawa Okitsune, chef de la famille de sa mère, avait rompu avec les Ōuchi, et son père Motonari se demandait comment traiter la maison Kikkawa.
Les vassaux Kikkawa étant divisés en deux factions, les manœuvres de son père Motonari aboutirent à un accord : Motoharu serait adopté par Kikkawa Okitsune et hériterait de la maison. La même année, il épousa la fille de Kumagai Nobunao, guerrier réputé pour sa bravoure. Selon une anecdote, bien qu'on la dît sans beauté, Motoharu aurait lui-même souhaité l'épouser.
Motoharu entra au château de Hiyama, siège des Kikkawa, et devint officiellement chef de la maison. Cette année-là, Okitsune, contraint à la retraite, perdit la vie avec sa famille de la main d'hommes agissant sur ordre de Motonari. Ainsi se forma le système des « deux rivières », les Kikkawa et les Kobayakawa, hérités par son frère Takakage, soutenant les Mōri.
Avec son père Motonari et d'autres, il affronta à Itsukushima, en Aki, la grande armée de Sue Harukata, qui avait renversé son seigneur Ōuchi Yoshitaka. Menant les forces Kikkawa de concert avec les Kobayakawa, Motoharu contribua à vaincre l'armée de Sue par une attaque surprise. La victoire de la bataille d'Itsukushima fit des Mōri une grande puissance de la région du Chūgoku.
Pendant que les Mōri envahissaient le Suō et le Nagato, il fut envoyé en Iwami pour protéger leurs arrières. Il contint l'armée d'Amago Haruhisa, qui attaquait en visant la mine d'argent d'Iwami, et, bien que battu une fois, il vola au secours du château de Yamabuki et repoussa les Amago. Motoharu prit ainsi en charge le front du San'in.
Au camp, pendant la guerre contre les Amago, il commença à copier de sa main les quarante volumes du Taiheiki, récit guerrier des conflits de l'époque Nanboku-chō, et l'acheva en deux ans. Ce manuscrit, appelé texte Kikkawa, est conservé aujourd'hui et, préservant une forme ancienne de l'œuvre, est classé bien culturel important.
Combattant comme force principale lors de la bataille du château de Gassan-Toda, il contraignit enfin son seigneur Amago Yoshihisa à se rendre. Les Amago, qui menaçaient les Mōri depuis l'époque de son grand-père, perdirent ainsi leur puissance de daimyō. Chargé des affaires politiques et militaires des provinces du San'in comme l'Izumo et le Hōki, Motoharu devint le commandant des Mōri dans le San'in.
Une armée menée par Yamanaka Yukimori et d'autres, cherchant à restaurer la maison Amago, se souleva dans le San'in, et Motoharu fut occupé à la réprimer. La même année, Ōuchi Teruhiro, hébergé par Ōtomo Sōrin au Kyushu, envahit le Suō, mais Motoharu frappa vite, avant que les renforts Ōtomo ne se rassemblent, et mena Teruhiro à sa fin.
Son père Motonari mourut, et son neveu Mōri Terumoto, fils de son frère aîné Takamoto mort prématurément, devint chef de la maison. Motoharu, avec son frère Takakage, eut pour rôle de soutenir le jeune Terumoto. Terumoto respectait profondément ses deux oncles, et ils échangèrent des serments écrits pour renforcer leur union.
Hashiba Hideyoshi, sur ordre d'Oda Nobunaga, envahit la région du Chūgoku, et Amago Katsuhisa et Yamanaka Yukimori entrèrent au château de Kōzuki du côté des Oda. Motoharu et d'autres assiégèrent et prirent le château ; Katsuhisa mit fin à ses jours, et Yukimori, son ennemi de longue date, trouva aussi la mort. Ainsi prit fin le mouvement de restauration des Amago.
Il marcha au secours du château de Takamatsu, en Bitchū, que Hideyoshi avait inondé, mais l'affrontement resta figé. Après l'incident du Honnō-ji, les Mōri firent la paix avec Hideyoshi. Ensuite, Motoharu céda la tête de la maison à son fils aîné Motonaga et se retira, dit-on par refus de servir Hideyoshi, mais la date de sa retraite est discutée.
Bien que retiré, il répondit à l'appel pour la campagne de Hideyoshi au Kyushu et prit le château de Kokura en Buzen. Mais il tomba gravement malade au camp et acheva sa vie au château de Kokura. Hideyoshi envoya une lettre de condoléances courtoise, louant comme un acte de loyauté sa mort au camp en pleine saison froide.
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Akechi MitsuhideRyuzoji TakanobuUesugi KenshinŌtomo SōrinLuís FróisKobayakawa TakakageAsakura YoshikageShimazu Yoshihisa
Personnages de la période Sengoku/Azuchi-Momoyama ・ Personnages par période
Fondé sur des faits attestés par les manuels et les biographies. Les points incertains sont signalés.