安芸の国人毛利元就の次男として、吉田の郡山城で生まれた。母は吉川国経の娘の妙玖で、同じ母から生まれた兄に毛利隆元、弟に小早川隆景がいる。当時の毛利家はまだ安芸の一領主にすぎず、西の大内氏と東の尼子氏という大勢力の間で生き残りをはかっていた。
出雲の尼子晴久が大軍で郡山城に攻め寄せた。まだ元服前の少年だった元春は、父の反対を押し切って出陣し、見事に初陣を飾ったと伝わる。毛利家は大内氏の援軍を得て尼子軍を退け、この戦いをきっかけに安芸での地位を高めていった。
兄隆元から冠をかぶせてもらって元服し、毛利家の通字である「元」の字を与えられて、毛利少輔次郎元春と名のった。この頃、母の実家である吉川氏の当主興経は大内氏から離れており、父元就は吉川家をどう扱うかに心を砕いていた。
吉川家の家中が二つに分かれて争うなか、父元就の働きかけによって、元春が吉川興経の養子となって家を継ぐことが決まった。同じ年、勇猛で知られる熊谷信直の娘と結婚した。妻は器量が良くないとうわさされたが、元春が自ら望んだという逸話がある。
元春は吉川氏の本拠日山城に入り、正式に吉川家の当主となった。この年、隠居させられていた興経は、元就の命を受けた者たちによって一族とともに命を奪われた。こうして吉川家と、弟隆景が継いだ小早川家が毛利家を支える「毛利両川」の体制ができた。
主家の大内義隆を倒した陶晴賢の大軍を、父元就らとともに安芸の厳島で迎え撃った。元春は吉川軍を率いて小早川軍と協力し、奇襲によって陶軍を打ち破った。この厳島の戦いの勝利によって、毛利家は中国地方の大勢力へと大きく飛躍した。
毛利家が周防・長門へ攻め込む間、背後を守るため石見へ送られた。石見銀山をねらって攻め込んできた尼子晴久の軍を防ぎ、一度は敗れる場面もあったが、山吹城の救援に駆けつけて尼子軍を退けた。こうして元春は山陰方面の守りを担うようになった。
尼子氏と戦う陣中で、南北朝の争乱を描いた軍記物語『太平記』全四十巻を自らの手で書き写し始め、二年がかりで完成させた。この写本は「吉川本」と呼ばれて今に伝わり、古い形をよく残すことから国の重要文化財に指定されている。
月山富田城の戦いで主力として戦い、ついに城主の尼子義久を降伏させた。祖父の代から毛利家を脅かしてきた尼子氏は、これで大名としての力を失った。元春は出雲や伯耆など山陰の国々の政治と軍事を任され、毛利家の山陰の司令官となった。
尼子家を再び興そうとする山中幸盛らの軍が山陰で兵を挙げ、元春はその鎮圧に追われた。同じ年、九州の大友宗麟のもとにいた大内輝弘が周防に攻め込んだが、元春は大友の援軍が集まる前にすばやく攻め、輝弘を最期に追い込んだ。
父の元就が亡くなり、早くに亡くなった兄隆元の子である甥の毛利輝元が当主となった。元春は弟の隆景とともに若い輝元を支える役目を担った。輝元も二人の叔父を深く敬い、互いに誓いの文書を交わして結束を固めた。
織田信長の命を受けた羽柴秀吉が中国地方に攻め込み、尼子勝久と山中幸盛は織田方として上月城に入った。元春らはこの城を囲んで落とし、勝久は自ら命を絶ち、長年の宿敵だった幸盛も最期を迎えた。こうして尼子再興の動きは終わった。
秀吉に水攻めされた備中高松城を救うため出陣したが、にらみ合いが続いた。本能寺の変の後、毛利家は秀吉と和睦した。その後、家督を長男の元長に譲って隠居したが、秀吉に仕えるのを嫌ったためとも言われる。ただし隠居の時期には諸説ある。
秀吉の九州出兵にあたり、隠居の身だったが求めに応じて出陣し、豊前の小倉城を落とした。しかし陣中で重い病にかかり、小倉城で生涯を閉じた。秀吉は丁重な弔いの書状を送り、寒い時期の陣中での死を忠節としてたたえた。
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教科書や伝記で確かめられる事実をもとにしています。不確かなことは「諸説あり」「と伝わる」としています。