他是常陆国（今茨城县）战国大名佐竹义昭之子。佐竹氏是自平安时代延续下来的源氏名门。母亲出身于陆奥岩城氏，义重名字中的“重”字被认为得自外祖父岩城重隆。他在强大名环伺的土地上长大。
父亲义昭隐居后，他继承家督，成为佐竹氏第十八代当主。不过有一段时间实权仍掌握在父亲手中。两年后，他与越后的上杉谦信合作，将小田氏治逐出小田城，此后他一边加强与谦信的联系，一边为统一常陆连年征战。
他在手这坂与宿敌小田氏治交战获胜，夺得小田城。此后义重又使白河结城氏、岩城氏归附，并与下野的那须氏讲和，扩大了势力。由于在战场上瞬间击倒七名敌人之类的勇武传说，他后来又被称为“鬼义重”（说法不一）。
急速扩张引起周边大名的警惕，他同时遭到北条氏和芦名氏的进攻，陷入困境。义重通过联姻与结城氏、宇都宫氏结盟，还与远在畿内的羽柴秀吉交好。这一年他与会津的芦名盛隆结成同盟，形成对抗北条氏的阵势。
一方面他被北条氏大军压制，不得不签订不利的和约；另一方面，北边与伊达政宗的争斗开始了。义重与芦名氏等组成联军，在人取桥与政宗军交战并占据优势，但因留守的常陆出现不稳迹象而撤兵。据说政宗后来称此战为生平最大的一战。
芦名氏继承人接连去世，义重便将次子义广送去做养子。原本想让政宗之弟入嗣芦名家的伊达氏对此强烈反对。次年的郡山合战中，他率大军与政宗对峙，但联军步调不一，最终不分胜负而讲和。
义广在摺上原之战中惨败于政宗，陆奥南部的大名们也纷纷倒向伊达方。佐竹氏被南面的北条氏和北面的伊达氏夹击，面临灭亡的危机。这一年，义重将家督让给长子义宣而隐居，但此后仍掌握着实权。
一向交好的丰臣秀吉发动小田原征伐时，义重与义宣一起赶赴小田原。这一判断取得成果，秀吉认可佐竹氏统治常陆国54万石。原本身陷危机的佐竹氏一举扭转了局势。
在秀吉的支持下，他接连清除常陆境内不服从的势力。他还用计谋消灭了在鹿岛、行方两郡筑馆的“南方三十三馆”领主，终于统一了常陆一国。此后他把政务交给义宣，在太田城生活，被称为“北城大人”。
关原之战时，与石田三成交好的义宣想加入西军，而洞察时势的义重则主张站在德川家康的东军一方，父子发生对立。战后，佐竹氏因态度暧昧而受到问责，两年后被移封到出羽的久保田。
移居出羽后，他住在六乡城，一边推进城镇建设，一边防备反对佐竹氏的一揆，守护领地南部。这一年，他在打猎时坠马，因此去世。他以爱刀闻名，据说即使在寒冷的北国也不用褥子睡觉，其朴实的人品流传至今。
最上义光阿市真田昌幸浅野长政织田长益（有乐斋）本多忠胜宁宁（高台院）榊原康政
内容基于教科书和传记中可以确认的史实，不确定之处会注明。