Il naquit fils aîné de Tokugawa Tsunashige, seigneur de Kōfu et petit-fils du troisième shogun Tokugawa Iemitsu. Mais, né juste avant que son père ne prenne son épouse officielle, sa naissance fut tenue secrète et il fut élevé chez le vassal Shinmi Masanobu sous le nom de Shinmi Sakon. Rappelé plus tard comme héritier de son père, il prit le nom de Tsunatoyo.
À la mort de son père Tsunashige, il lui succéda comme seigneur du fief de Kōfu. Il grandit sous la protection de sa grand-mère Junshōin. Il avait une grande confiance en son père nourricier Shinmi Masanobu et l'aurait toujours défendu, même face aux fausses accusations de vassaux jaloux. Son caractère bienveillant se refléterait plus tard dans son gouvernement.
Quand le quatrième shogun Tokugawa Ietsuna tomba gravement malade sans fils, Tsunatoyo devint un candidat sérieux à sa succession avec son oncle Tokugawa Tsunayoshi. Mais le rōjū Hotta Masatoshi soutint fermement Tsunayoshi, plus proche parent d'Iemitsu, et c'est lui qui devint shogun. Tsunatoyo resta seigneur de Kōfu.
Sur la recommandation du lettré Kinoshita Jun'an, il fit venir Arai Hakuseki comme précepteur. Tsunatoyo aurait étudié avec ardeur le confucianisme auprès de lui, ainsi que les actes des shoguns de Tokugawa Ieyasu à Iemitsu. Il fit confiance jusqu'au bout au sévère Hakuseki, que certains surnommaient « le démon », et leur lien fut décrit comme « un seul corps en deux personnes ».
Il fit compiler par Hakuseki, en dix mois seulement, les généalogies et biographies des familles de daimyos sur quelque quatre-vingts ans depuis l'époque de la bataille de Sekigahara. Ce fut le Hankanfu, que Tsunatoyo aurait toujours gardé près de lui. Connaître l'histoire des daimyos l'aida beaucoup plus tard à gouverner.
Tsunayoshi n'ayant pas non plus de fils, on tint compte du fait que Tsunatoyo était petit-fils d'Iemitsu, et il fut officiellement désigné héritier du shogun. Adopté par Tsunayoshi, il prit le nom d'Ienobu et s'installa dans l'enceinte ouest du château d'Edo. On raconte qu'il refusa tous les cadeaux de félicitation, proches de pots-de-vin, apportés par les daimyos.
À la mort de Tsunayoshi, il devint le sixième shogun. Tsunayoshi avait demandé que les lois de compassion soient maintenues, mais Ienobu les aurait abolies pour la plupart, « pour le bien de tout le peuple ». Il employa Manabe Akifusa comme sobayonin et Arai Hakuseki comme lettré, menant un gouvernement fondé sur le savoir et les convenances.
Suivant l'avis de Hakuseki, il fit créer une nouvelle maison princière, le Kan'in-no-miya, pour que la lignée impériale ne s'éteigne pas. Il révisa aussi le Buke Shohatto, code des maisons guerrières, exposant plus clairement les devoirs des samouraïs. Son règne et celui du shogun suivant, Ietsugu, forment ensemble le gouvernement Shōtoku.
Une ambassade coréenne vint saluer le nouveau shogun. Sur le conseil de Hakuseki, l'accueil fut simplifié pour réduire les dépenses, et le titre du shogun dans les lettres diplomatiques fut modifié. Hakuseki se retrouva en difficulté à cause de ces mesures, mais Ienobu l'aurait soutenu. C'était une tentative de bâtir une diplomatie d'égal à égal.
Atteint d'une épidémie, probablement la grippe, il mourut un peu plus de trois ans après être devenu shogun. Sur son lit de mort, il suivit l'avis de Hakuseki et désigna comme héritier son jeune quatrième fils Ietsugu. Quand un serviteur de longue date se mit à pleurer, il le reprit doucement : « N'est-il pas naturel que les hommes meurent ? » Les chroniques le décrivent comme un shogun plein de bienveillance.
Tokugawa IeyasuTokugawa IemitsuTokugawa IetsunaTokugawa TsunayoshiArai HakusekiOgiwara Shigehide
Yanagisawa YoshiyasuOgiwara ShigehideŌishi Kuranosuke (Yoshio)Ichikawa Danjūrō IOgyū SoraiAmenomori HoshuŌoka TadasukeTokugawa Yoshimune
Personnages de la période Edo ・ Personnages par période
Fondé sur des faits attestés par les manuels et les biographies. Les points incertains sont signalés.