他作为第三代将军德川家光之孙，出生为甲府藩主德川纲重的长子。但因他生于父亲迎娶正室之前，出生被隐瞒，在家臣新见正信家中以新见左近之名长大。后来他被召回作为父亲的继承人，改名纲丰。
父亲纲重去世后，他继承了甲府藩主之位。他在祖母顺性院的照看下长大。他深深信任养育自己的新见正信，据说即使嫉妒新见的家臣提出不实控告时，他也始终维护新见。他仁厚的性格后来也体现在政治上。
第四代将军德川家纲病重且无子，纲丰与叔父德川纲吉一同成为下任将军的有力人选。但老中堀田正俊极力推举与家光血缘更近的纲吉，将军之位归于纲吉。纲丰仍留任甲府藩主。
经学者木下顺庵推荐，他聘请新井白石为老师。据说纲丰热心地向白石学习儒学，以及从德川家康到家光历代将军的事迹。他对被周围人称为“鬼”的严厉的白石始终信任，二人的关系甚至被形容为“一体分身”。
他命白石在短短十个月内，整理出关原之战前后约八十年间诸大名的家谱和简历，这就是《藩翰谱》。据说纲丰一直把它放在手边阅读。了解大名们的历史，对他后来治理天下大有帮助。
纲吉也没有可继承的儿子，于是纲丰作为家光之孙受到重视，被正式定为将军继承人。他成为纲吉的养子，改名家宣，入住江户城西之丸。据说当时大名们送来近似贿赂的贺礼，他一概不收。
纲吉去世后，他成为第六代将军。纲吉曾留下遗言要求遵守生类怜悯令，但据传家宣以“为了天下万民”为由，陆续废除了其中大部分。他还任用间部诠房为侧用人、新井白石为学者，推行重视学问与礼仪的政治。
他采纳白石的意见，推动创立新的宫家闲院宫家，以免皇室血脉断绝。他还修订了武家诸法度，更清楚地阐明武士应有的操守。家宣与下一代家继时期的政治，合称为正德之治。
为庆贺将军换代，朝鲜通信使来到日本。根据白石的意见，接待被简化以节省开支，国书中对将军的称呼也作了修改。白石因此陷入困境，但据说家宣出手帮助了他。这是一次试图建立对等外交形式的尝试。
他染上当时流行的疫病（一般认为是流感），在就任将军三年多后去世。临终时他听取白石的意见，决定由年幼的四子家继继位。据说一位长期近侍他的人忍不住落泪时，他劝诫道：“人死不是理所当然的吗？”史书记载他是一位仁慈的将军。
柳泽吉保荻原重秀大石内藏助（良雄）市川团十郎（初代）荻生徂徕雨森芳洲大冈忠相德川吉宗
内容基于教科书和传记中可以确认的史实，不确定之处会注明。