作为三代将军德川家光的长子出生于江户城本丸，取名竹千代。迟迟未得男孩的家光非常高兴，据说从他出生起就决定让他继承自己。家光本人曾与弟弟忠长争夺继承权的苦涩经历，据说也是原因之一。
为庆祝将军家继承人诞生，朝鲜通信使来到江户。通信使通常在将军更替时前来，为庆祝继承人诞生而派遣的仅此一次。年幼的竹千代生来就是受到国内外瞩目的人物。
他举行元服礼，改名家纲。据传他幼时问被流放到岛上的罪人吃什么，没人能回答，他便说：「既然饶了他们的性命，为什么不给他们食物呢？」家光十分高兴，命令把这作为竹千代的第一次施政，此后流人便能得到食物了。
父亲家光去世，年仅十岁的家纲在江户城接受将军宣下，成为第四代征夷大将军。年幼将军的诞生向全国表明将军职位的世袭不可动摇。叔父保科正之等父亲时代的重臣辅佐他，此后将军宣下不再在京都而改在江户举行。
就任将军那年，浪人由井正雪等人企图推翻幕府的庆安之变败露。幕府认为失去主家的浪人增多是其背景，于是允许没有继承人的大名在临终前收养子，减少了改易。这是改变以武力压制的政治的第一步。
烧毁江户大半的明历大火发生，连江户城的天守也被烧毁。幕府出资帮助重建烧毁的武家宅邸和寺社，并在隅田川上架设两国桥，确保人们的逃生通道。据传天守未再重建，费用转用于城市复兴，这成为江户城市建设的转折点。
在颁布武家诸法度之际，他禁止了家臣随主君之死而结束自己生命的殉死。父亲家光去世时，也有许多重臣追随而去。这项改革废除了轻视生命的旧习，推广了家臣侍奉的是家族而非主君个人的观念。
他一次性向全国一万石以上的大名颁发以将军名义认可领地的朱印状，次年又向公家和寺社交付领地目录。这是将以往每代将军各自进行的领地确认一次完成，在全国范围内统一确认了将军与大名的主从关系。
保科正之等父亲时代的重臣年老引退后，酒井忠清出任大老，与老中们合议推进政务。据传家纲性格温和，对家臣的提案总回答「就这样办吧」，因此被称为「就这样办大人」。不过也有研究指出将军本人意向的重要性。
在虾夷地，阿伊努首领沙牟奢允因不满松前藩不公平的交易等起来反抗。松前藩受幕府指示进行镇压，对阿伊努人的统治更加严厉。家纲时代国内趋于稳定，但也发生了这类周边地区的对立和大名家的家族纷争。
为把幕府的米运往江户，他命商人河村瑞贤开辟从东北沿太平洋绕行的东回航路，次年又整备了从日本海经濑户内海到大坂的西回航路。各地物资更容易汇集到大坂和江户，大力推动了全国商业的发展。
英国船「归来号」来到长崎要求恢复贸易，幕府以英国王室与葡萄牙联姻等为由予以拒绝。他也没有答应中国郑氏政权的援兵请求，坚持了父亲时代以来的锁国方针。此外，史书《本朝通鉴》的完成等文化事业也得到推进。
他到三十多岁仍无子，继承问题令人忧虑。病重倒下后，他听从堀田正俊的建议，收末弟松平纲吉为养子，随后便去世了。他是一位喜欢绘画、留下鸡画等作品的温和将军，他的死使将军由直系儿子继承的形式中断。
德川家光保科正之河村瑞贤酒井忠清隐元野中兼山荻原重秀德川家宣
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