Fils de Nagao Masakage d'Echigo ; sa mère était la sœur aînée d'Uesugi Kenshin.
Après la mort de son père, il fut adopté par son oncle Uesugi Kenshin.
À la mort subite de Kenshin, il disputa la succession à l'autre fils adoptif, Uesugi Kagetora (rébellion d'Otate). L'année suivante, il le vainquit et prit la tête de la maison.
Les Oda prirent le château d'Uozu, en Etchū, et s'apprêtaient à envahir l'Echigo, mais se retirèrent après l'incident du Honnō-ji.
Il se rendit à Kyoto avec Naoe Kanetsugu et se soumit à Toyotomi Hideyoshi.
Transféré à Aizu (1,2 million de koku), il devint l'un des Cinq Anciens du gouvernement Toyotomi.
Réprimandé par Tokugawa Ieyasu pour avoir renforcé châteaux et routes, il vit Ieyasu marcher sur Aizu ; Ishida Mitsunari en profita pour se soulever, d'où Sekigahara.
Soumis à Ieyasu, il fut réduit à Yonezawa (300 000 koku). Avec Kanetsugu, il soutint le fief en difficulté sans renvoyer de vassaux.
Il prit part au siège d'hiver d'Osaka du côté Tokugawa.
Il mourut à Yonezawa. Il était, dit-on, taciturne et souriait rarement. Les Uesugi restèrent seigneurs de Yonezawa tout l'Edo.
Uesugi KenshinToyotomi HideyoshiTokugawa IeyasuHōjō UjimasaTakeda KatsuyoriMogami YoshiakiSanada Yukimura (Nobushige)Yuki Hideyasu
Hori HidemasaSuminokura RyōiGamō UjisatoTōdō TakatoraOda NobutadaKatakura KagetsunaIshida MitsunariNaoe Kanetsugu
Personnages de la période Sengoku/Azuchi-Momoyama ・ Personnages par période
Fondé sur des faits attestés par les manuels et les biographies. Les points incertains sont signalés.