越後の長尾政景の子として生まれた。母は上杉謙信の姉だった。
父が亡くなったあと、おじの上杉謙信の養子となった。
謙信が急に亡くなると、もう一人の養子・上杉景虎と跡継ぎを争った（御館の乱）。翌年、景虎を破って上杉家の当主となった。
織田軍に越中の魚津城を落とされ、越後に攻めこまれる寸前だったが、本能寺の変で織田軍は引き上げた。
直江兼続とともに京都に上り、豊臣秀吉に従った。
会津120万石に移され、豊臣政権の五大老の一人となった。
城や道の整備を進めたことを徳川家康にとがめられ、家康は会津攻めに出発した。そのすきに石田三成が兵をあげ、関ヶ原の戦いが起きた。
家康に降り、米沢30万石に減らされた。兼続とともに、家臣を減らさずに苦しい藩をささえた。
大坂冬の陣に徳川方として加わり、戦った。
米沢で亡くなった。口数が少なく、めったに笑わない人だったと伝わる。上杉家は米沢藩として江戸時代を通じて続いた。
上杉謙信豊臣秀吉徳川家康北条氏政武田勝頼最上義光真田幸村（信繁）結城秀康
堀秀政角倉了以蒲生氏郷藤堂高虎織田信忠片倉景綱石田三成直江兼続
教科書や伝記で確かめられる事実をもとにしています。不確かなことは「諸説あり」「と伝わる」としています。