第3代鎌倉公方足利満兼の子として生まれ、幼名を幸王丸といった。鎌倉公方は、室町幕府が関東を治めるために鎌倉に置いた鎌倉府の長で、初代の基氏以来、足利尊氏の子孫が代々務めていた。母は一色氏の出身とされる。
父の満兼が亡くなり、幼い幸王丸が鎌倉公方の地位を継いだ。まだ若かったため、政治は関東管領の補佐に頼ることになった。翌年には叔父の満隆が謀反をたくらんでいるといううわさが立ち、関東管領上杉憲定の屋敷に逃げ込む騒ぎも起きた。
元服し、京都の将軍足利義持から「持」の一字を与えられて持氏と名のった。叔父満隆との騒ぎは、弟の乙若丸を満隆の養子にすることでおさまった。こうして将軍とのつながりを示す名を持って、持氏は関東の主としての歩みを始めた。
奥羽で伊達持宗が、持氏の叔父で篠川・稲村の公方として奥州を治めていた満直・満貞に逆らって反乱を起こした。持氏は奥州の武士たちに呼びかけて兵を集め、この反乱を鎮めた。若い公方として、関東から奥羽までを治める力を示した。
持氏は関東管領の上杉禅秀（氏憲）をうとんじ、禅秀は辞めさせられた。不満を持った禅秀は叔父の満隆や弟の持仲と結んで兵を挙げ、持氏は鎌倉を追われて駿河へ逃れた。これが上杉禅秀の乱で、関東の武士は二つに分かれて争った。
京都の幕府は持氏を助けることを決め、越後の上杉房方や駿河の今川範政らに兵を出させた。禅秀方は敗れ、禅秀や満隆、持仲は自ら命を絶ち、持氏は鎌倉に戻った。しかし乱のあとも、禅秀方についた武士たちへの持氏の厳しい処分が関東に火種を残した。
関東管領の上杉憲基が急に亡くなり、まだ子どもだった養子の上杉憲実が跡を継いだ。若い公方を幼い管領が補佐するという異例の形となり、本来は管領が出す命令の文書を持氏自身が代わりに書くことが、しばらく続いたとされる。
幕府と結ぶ常陸の小栗満重を攻め滅ぼし、さらに宇都宮持綱らも倒して、関東から幕府寄りの武士を除こうとした。将軍義持は持氏を討つことを考えたが、持氏が謝ったため取りやめになった。それでも幕府と鎌倉府の対立は深まる一方だった。
前将軍の義持が跡継ぎを決めずに亡くなると、持氏は自分も足利一族であることから将軍の座を望んだ。しかし幕府の重臣たちは、義持の弟四人の中からくじ引きで選ぶことを決め、僧から戻った義教が第6代将軍となった。持氏はこれに強い不満を持った。
持氏は義教の将軍就任を祝う使いを送らず、元号が永享に改まっても前の正長の年号を使い続けた。本来は将軍が決める鎌倉の寺の住職も自分で決めるなど、幕府に従わない姿勢をはっきり示した。関東管領の上杉憲実は両者の仲を取り持とうと努めた。
持氏は仲を取り持とうとする憲実を遠ざけ、自分に近い家臣を重く用いた。やがて憲実が持氏に討たれるといううわさまで流れ、憲実は管領の職を辞した。一方、京都では義教をいさめていた重臣たちが相次いで亡くなり、将軍を止める人がいなくなっていた。
持氏は嫡男の元服で、将軍から一字をもらう習わしを破って義久と名づけた。対立が決定的となって憲実が上野へ下ると、持氏は討伐の兵を出した。義教は憲実を助ける大軍を送り、持氏は朝廷からも敵とされた。味方に次々と離れられた持氏は出家した。
鎌倉の永安寺に閉じこめられた持氏の命を助けるよう憲実は願ったが、義教は許さず、憲実に攻撃を命じた。持氏は永安寺で自ら命を絶ち、嫡男の義久もあとを追った。鎌倉公方はいったん途絶えたが、のちに遺児の成氏が公方となり、古河公方へとつながっていく。
赤松満祐足利義持足利義教一休宗純一条兼良山名宗全日親上杉憲実
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