作为第三代镰仓公方足利满兼之子出生，幼名幸王丸。镰仓公方是室町幕府为治理关东而在镰仓设立的镰仓府之长，自首任基氏以来由足利尊氏的子孙世代担任。据说母亲出身一色氏。
父亲满兼去世，年幼的幸王丸继任镰仓公方。由于年纪尚轻，政务依靠关东管领辅佐。次年传出叔父满隆图谋反叛的流言，他逃进关东管领上杉宪定的宅邸，引起一场风波。
他举行元服礼，获京都将军足利义持赐「持」字，取名持氏。与叔父满隆的风波，以让弟弟乙若丸做满隆养子的方式平息。持氏就这样带着象征与将军关系的名字，开始了作为关东之主的道路。
在奥羽，伊达持宗反抗持氏的叔父、以篠川公方和稻村公方身份治理奥州的满直与满贞，发动叛乱。持氏号召奥州武士集结兵力，平定了这次叛乱。这位年轻的公方展示了治理从关东到奥羽地区的力量。
持氏疏远关东管领上杉禅秀（氏宪），禅秀被迫辞职。心怀不满的禅秀与持氏的叔父满隆、弟弟持仲联手起兵，持氏被逐出镰仓，逃往骏河。这就是上杉禅秀之乱，关东武士分成两派互相争斗。
京都幕府决定援助持氏，命越后的上杉房方、骏河的今川范政等人出兵。禅秀一方战败，禅秀、满隆和持仲自尽，持氏返回镰仓。但乱后持氏对追随禅秀的武士处置严厉，在关东留下了纷争的火种。
关东管领上杉宪基突然去世，尚是孩子的养子上杉宪实继任。年轻的公方由年幼的管领辅佐，形成了异常的局面，据说本应由管领发出的命令文书，有一段时间由持氏亲自代写。
他攻灭与幕府结盟的常陆小栗满重，又打倒宇都宫持纲等人，企图把亲幕府的武士从关东清除出去。将军义持曾考虑讨伐持氏，因持氏谢罪而作罢。但幕府与镰仓府的对立依然不断加深。
前将军义持未定继承人就去世了，持氏以自己也是足利一族为由，希望登上将军之位。但幕府重臣决定从义持的四个弟弟中抽签选出，由僧人还俗的义教成为第六代将军。持氏对此极为不满。
持氏没有派使者祝贺义教就任将军，元号改为永享后仍继续使用旧年号正长。他还自行决定本应由将军任命的镰仓寺院住持，明确表现出不服从幕府的姿态。关东管领上杉宪实努力在两者之间斡旋。
持氏疏远试图调解的宪实，重用自己亲近的家臣。后来甚至传出宪实将被持氏讨伐的流言，宪实辞去了管领之职。另一方面，在京都劝谏义教的重臣相继去世，已无人能约束将军。
持氏为嫡子举行元服礼时，打破从将军处获赐一字的惯例，为其取名义久。对立变得无可挽回，宪实前往上野，持氏随即派兵讨伐。义教派出大军援助宪实，持氏还被朝廷定为朝敌。盟友纷纷离去的持氏出家为僧。
宪实恳求饶恕被幽禁在镰仓永安寺的持氏的性命，但义教不许，命宪实发动攻击。持氏在永安寺自尽，嫡子义久也随之而去。镰仓公方一度断绝，但后来其遗子成氏成为公方，并延续为古河公方。
赤松满祐足利义持足利义教一休宗纯一条兼良山名宗全日亲上杉宪实
内容基于教科书和传记中可以确认的史实，不确定之处会注明。