阿波（徳島県）の三好元長の子として生まれた。三好氏は管領・細川氏の家臣だった。
主君の細川晴元にうとまれた父が、一向一揆に攻められて自ら命を絶った。幼い長慶は阿波へ逃れた。
江口の戦いで一族の三好政長を破った。主君の細川晴元と将軍の足利義輝は近江へ逃れ、長慶が京都を中心に畿内を支配するようになった。
和を結んでいた将軍義輝と再び争い、義輝を近江に追った。将軍をたてずに政治を行い、のちに「最初の天下人」とよばれることもある。
将軍義輝と和解し、義輝は京都にもどった。長慶はその後も実権をにぎり続けた。
河内の飯盛山城に移り、本拠とした。大和・河内にも勢力を広げ、三好氏は最も勢いのある時期をむかえた。連歌を好む文化人でもあった。
弟の十河一存に続き、弟の三好実休も戦死した。翌年には跡継ぎの長男・義興も病気で亡くなり、長慶は深く悲しんだ。
弟の安宅冬康を自分の城に呼んで死なせたのち、飯盛山城で病気のため亡くなった。死後、三好氏は内部の争いで力を失っていった。
武田信玄陶晴賢（隆房）千利休柴田勝家滝川一益蜂須賀正勝酒井忠次明智光秀
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