周防国で、大内氏の重臣である問田氏の家に生まれたと考えられている。母は陶氏の出身とみられ、陶興房の実子が早くに亡くなったため、甥にあたる彼が陶家の養子に迎えられたという。陶氏は周防の守護代を代々務める名門であった。
少年時代は美しい若者として知られ、主君の大内義隆にたいへん気に入られて側近く仕えた。元服のとき義隆から一字をもらって隆房と名乗った。翌年までには養父の興房から家督を譲られ、若くして大内家を支える重臣の座についた。
出雲の尼子晴久が安芸の毛利元就の吉田郡山城を大軍で攻めると、隆房は義隆から総大将を任されて救援に向かった。元就と力を合わせて戦い、この年の初めに尼子軍を退けた。若き総大将の名は大いに上がり、元就ともこのころから深く関わることになる。
勢いに乗って尼子氏の本拠である出雲の月山富田城を攻めたが、攻略できずに大敗し、義隆の養子の晴持をはじめ多くの将兵を失った。退却のとき、自分の兵糧を護衛の者に与え、自らは干した魚を食べて飢えをしのいだという話が伝わっている。
敗戦のあと義隆は戦いに関心を失い、和歌や学問など文化に心を傾けた。その中で、文書や儀礼にすぐれた相良武任が重く用いられ、武を重んじる隆房と激しく対立した。この年、隆房はいったん武任を隠居に追い込み、家中での主導権を取り戻した。
義隆の命で備後へ出陣し、毛利元就らとともに神辺城を攻めるなど、武将としての働きを続けた。しかしこの年、相良武任が義隆に呼び戻されて重い役に復帰すると、隆房は再び家中の中心から外された。義隆との心の溝は、しだいに深まっていった。
内藤興盛らと組んで相良武任を討とうとしたが事前に知られ、義隆から問いただされて立場を失った。同じころ豊後の大友氏で家督が代わったのを見て、隆房は義隆を退け、大友義鎮（のちの宗麟）の弟の晴英を大内家の当主に迎える計画を固めたという。
身の危険を感じた武任が周防から逃げ出すと、隆房は兵を挙げて山口を攻めた。義隆は長門の大寧寺へ逃れたが、そこで自ら命を絶った。これが大寧寺の変である。西国で並ぶもののなかった大内氏の当主が家臣に倒されたことは、下剋上の世を象徴する出来事となった。
大友晴英を周防に迎えて大内家の新しい当主に立て、自らは家の実権をにぎった。新しい主君を迎えたことを内外に示すため、晴英から一字をもらって晴賢と名を改めた。晴英はのちに大内義長と名乗り、晴賢が政治と軍事を取りしきった。
晴賢は家中を引き締めようと軍備を強めたが、これに反発する領主も多かった。石見の吉見正頼が反旗をひるがえし、晴賢がその討伐に向かう間に、安芸の毛利元就も大内方を離れて城を次々に奪った。送り込んだ軍も折敷畑の戦いで敗れ、安芸は毛利の手に落ちた。
晴賢は二万とも三万ともいわれる大軍で安芸の厳島に渡り、毛利方の宮尾城を攻めた。しかし嵐の夜に上陸した毛利軍の奇襲を受けて敗れ、退路も断たれて島の中で自ら命を絶った。「何を惜しみ何を恨みん」で始まる辞世の歌が伝わる。
北条氏康今川義元今井宗久武田信玄千利休柴田勝家三好長慶滝川一益
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