作为后宇多天皇的皇子出生，名尊治。他热爱学问，对宋学（朱子学）也很感兴趣。
30岁即位。当时两个皇统轮流继承皇位，由幕府居中调停。后醍醐天皇对这一制度乃至幕府本身越来越不满。
停止父亲的院政，由天皇亲自执政，重设记录所并亲自参与审判。
推翻幕府的计划泄露，近臣日野资朝等人被处罚（正中之变）。天皇本人未被问罪，但他并没有放弃。
第二次计划也败露，他离开京都据守笠置山。楠木正成等人起兵响应，但笠置失守，天皇被俘。
被幕府流放隐岐（岛根县）。但楠木正成、皇子护良亲王等人仍在各地与幕府作战。
他逃离隐岐，在伯耆（鸟取县）船上山受到名和长年迎接。足利高氏（尊氏）攻下京都六波罗探题，新田义贞攻陷镰仓，镰仓幕府灭亡，天皇回到京都。
改元建武，开始以天皇为中心的政治。但由于偏重公家、对武士的恩赏不公以及改革操之过急，社会陷入混乱。京都二条河原出现了讽刺新政的落书。
北条氏残党夺取镰仓（中先代之乱）。足利尊氏未经许可前往镰仓平乱，随后便背叛了新政。
尊氏在凑川击败楠木正成，进入京都，另立光明天皇。后醍醐天皇秘密逃离京都迁往吉野（奈良县），坚称自己才是正统天皇。两个朝廷并立的南北朝时代由此开始。
他所倚重的北畠显家和新田义贞相继战死，南朝陷入困境。
在吉野病倒，将皇位让给皇子（后村上天皇）后去世。据《太平记》记载，他留下遗言："纵使身埋吉野苔下，魂魄也常望京都天空。"足利尊氏为安抚天皇之灵修建了天龙寺。
二条良基足利义诠楠木正成新田义贞足利尊氏梦窗疏石赤松圆心（则村）北畠亲房
梦窗疏石赤松圆心（则村）北畠亲房楠木正成佐佐木道誉高师直新田义贞足利尊氏
内容基于教科书和传记中可以确认的史实，不确定之处会注明。