作为远江井伊谷（静冈县）井伊直亲之子出生。
父亲直亲受今川氏怀疑被杀。年幼的直政也遭追杀，在隐匿中长大。族人井伊直虎守护着家族。
被德川家康发现并开始侍奉他，受到家康的重用，不断晋升。
武田氏灭亡后，他接收了许多武田旧家臣，率领铠甲等全部统一为红色的"赤备"部队。
率领赤备勇猛作战，被畏称为"井伊赤鬼"。他被列为德川四天王之一。
家康移封关东后，他获封上野箕轮12万石，是德川家臣中领地最多的。
在关原之战中冲在最前面。追击撤退的岛津军时被铁炮击伤。战后他致力于与西军大名的交涉。
获封石田三成旧城所在的近江佐和山。后来在他儿子那一代修建了彦根城。
据说他因关原之战的伤势去世（众说纷纭）。井伊家作为彦根藩延续，幕末还出了大老井伊直弼。
织田信忠片仓景纲石田三成直江兼续福岛正则加藤清正前田利长细川格拉西亚
内容基于教科书和传记中可以确认的史实，不确定之处会注明。