遠江の井伊谷（静岡県）の井伊直親の子として生まれた。
父の直親が今川氏に疑われて殺された。幼い直政は命をねらわれ、身をかくして育った。一族の井伊直虎が家を守った。
徳川家康に見いだされて仕えるようになった。家康に重く用いられ、出世していった。
武田氏がほろびたあと、武田の旧家臣を多く預けられ、よろいなどを赤でそろえた「赤備え」の部隊を率いた。
赤備えを率いて勇ましく戦い、「井伊の赤鬼」とおそれられた。徳川四天王の一人に数えられる。
家康が関東に移ると、上野の箕輪に12万石をあたえられた。徳川家臣の中でいちばん多い領地だった。
関ヶ原の戦いで先頭に立って戦った。退却する島津軍を追ったときに鉄砲でうたれ、けがをした。戦後は西軍の大名との交渉に力をつくした。
石田三成のもとの城があった近江の佐和山をあたえられた。のちに子の代に彦根城が築かれた。
関ヶ原の傷がもとで亡くなったともいわれる（諸説あり）。井伊家は彦根藩として続き、幕末の大老・井伊直弼も出た。
織田信忠片倉景綱石田三成直江兼続福島正則加藤清正前田利長細川ガラシャ
教科書や伝記で確かめられる事実をもとにしています。不確かなことは「諸説あり」「と伝わる」としています。