作为第三代将军足利义满之子生于京都，母亲据传是义满的侧室藤原庆子。当时父亲义满即将实现南北朝统一，以花之御所为据点大大增强了将军的权力，义持作为继承人被抚养长大。
父亲义满辞去将军之职，年幼的义持就任第四代将军。但义满此后出任太政大臣，出家后仍在北山第掌握政治实权，因此年轻的义持长期只是名义上的将军。
义满突然去世。义满晚年宠爱义持的弟弟义嗣，人们担心会发生继承之争，但在重臣斯波义将等人的支持下，义持掌握了实权。朝廷想追赠义满“太上天皇”的称号，义持予以辞退。
义持离开父亲居住的北山第，移居三条坊门的宅邸处理政务。北山第的建筑后来大多被拆除，舍利殿（金阁）等作为鹿苑寺保留下来。他把父亲张扬的政治，改为与重臣商议的稳健政治。
义持不喜欢父亲以臣属身份侍奉明朝皇帝的外交方式，拒绝接见明朝使者并将其遣回，中断了日明贸易（勘合贸易）。一般认为，比起贸易的利益，他更厌恶日本以臣服明朝的形式出现。
义持虔诚信仰禅宗，自己也作画。这一时期他命画僧如拙绘制的《瓢鲇图》，把用葫芦按住鲇鱼这一禅宗问答画成图画，京都五山的众多禅僧为之题诗。此画被视为日本水墨画早期的杰作。
在关东，前关东管领上杉禅秀（氏宪）反叛镰仓公方足利持氏，持氏被逐出镰仓。义持派遣幕府军援助持氏，次年叛乱被平定。人们怀疑义持的弟弟义嗣也牵涉其中。
义持没有宽恕因涉嫌参与叛乱而被软禁的弟弟义嗣，义嗣于这一年失去了生命。与曾受父亲宠爱的弟弟之间的争斗就此结束，但将军家内部的不信任也给后世留下了阴影。
义持把将军之职让给儿子义量，自己出家。但他并未放弃政治实权，继续通过与重臣商议来推行政治。这一时代很少发生大的战乱，被视为室町幕府比较安定的时期。
第五代将军义量年仅十几岁便病逝。义持没有其他儿子，将军之位一直空缺，由义持继续主持政务。没有确定继承人的状态，后来引发了重大问题。
义持因病去世。据传重臣们询问继承人时，义持没有亲自决定，而是留下话让重臣们商量决定。结果在石清水八幡宫通过抽签从他的弟弟们中选出了义圆，即后来的第六代将军足利义教。
内容基于教科书和传记中可以确认的史实，不确定之处会注明。