作为越后守护上杉房方之子出生。也有生于1411年之说，诸说并存。上杉氏是足利氏的亲族，是在关东担任辅佐镰仓公方之关东管领的名门。
关东管领上杉宪基英年早逝，宪实作为其养子继承山内上杉家。他当时尚是少年，后来就任关东管领，辅佐镰仓公方足利持氏。这对年轻主从的关系日后变得艰难。
将军足利义持去世后，持氏希望自己出任将军，但抽签选出了义教。心怀不满的持氏与幕府对立加深。宪实劝谏持氏避免与幕府相争，努力在双方之间斡旋。
这时期他开始治理下野的足利庄，致力于复兴已经衰落的足利学校。重视学问的宪实后来捐赠了珍贵的中国典籍，据传还招请镰仓圆觉寺僧人快元担任学校之长。
持氏加强对幕府的反抗，例如不借将军之名为嫡子举行元服礼，宪实感到危险而退往上野。持氏欲讨伐宪实，将军义教遂下令讨伐持氏，宪实也站在幕府一方作战。
宪实请求饶恕战败的持氏，但义教不允，持氏在镰仓永安寺自尽。宪实为将主君逼上死路而痛苦，据传曾欲自尽，后出家，法名长栋。
他向足利学校捐赠宋代刊印的珍贵典籍，巩固了其作为学问之所的基础。据传这时期还制定了学校规章。足利学校后来被称为“坂东的大学”，战国时代吸引了众多学子。
下总的结城氏朝拥立持氏遗孤起兵，宪实应幕府要求复出理政，参与讨伐。叛乱次年平息，但不久发生了将军义教被赤松满祐所杀的嘉吉之变，世局更加动荡。
镰仓公方在持氏之子成氏之下重新设立，宪实之子宪忠就任关东管领。然而宪实不愿灭主之家的儿子出任管领，据传与儿子断绝了关系。他本人则完全退出政治。
儿子宪忠被成氏所杀，关东进入称为享德之乱的长期战乱。这场争斗持续约三十年，据说关东由此先于全国进入战国之世。宪实所担忧的主从对立以最坏的形式出现。
晚年的宪实周游诸国，投靠统治周防、长门的大内氏。据说在长门大宁寺去世。他虽在关东政治中卷入悲剧，但守护和培育足利学校的功绩长久流传后世。
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