生于肥前，是锅岛清房的次子。母亲是龙造寺家纯之女，因此他与龙造寺氏有血缘关系。锅岛氏是侍奉龙造寺氏的家族，直茂自幼便在与龙造寺一族紧密相连的环境中长大。
奉龙造寺家兼之命，他成为小城郡千叶胤连的养子，这是为了与周边有力家族结缘的收养。但四年后龙造寺氏与少贰氏敌对，父亲清房便解除收养关系，把直茂接回了家。
龙造寺隆信的母亲庆訚尼成为父亲清房的继室，直茂因此既是隆信的堂弟又是义弟，深受信任。他支持隆信的征战，这一年为灭亡龙造寺氏的宿敌少贰氏出了大力。
丰后大友氏的大军包围佐贺城，城内倾向固守，直茂却建议夜袭，并亲自率队击破今山的大友亲贞营地。据传为纪念此次胜利，锅岛家将家纹改为大友家的杏叶纹，他在家中的地位大大提高。
直茂在降服肥前南部有马氏、大村氏的战斗中立功，巩固了龙造寺氏对肥前的统治。后来隆信隐居、其子政家继承家督时，直茂受托担任政家的后见人。他已成为与隆信并列的龙造寺支柱。
直茂与隆信合谋除掉筑后柳川城主蒲池镇涟后，进入柳川城负责筑后的政务。也有说法认为，隆信厌烦直茂屡屡进谏，为了让他远离佐贺才把他派到筑后。
隆信在冲田畷之战中败于岛津、有马军而阵亡，直茂本想随之结束生命，被家臣劝阻后退回肥前。此后他辅佐政家重整龙造寺氏，据传在与岛津氏的交涉中也坚持不懈。
直茂很早就与丰臣秀吉取得联系，在平定九州时担任进攻岛津的先锋。秀吉承认龙造寺氏在肥前的领地，同时命令由直茂代替体弱的政家掌管国政，还给了直茂独立的知行。
在秀吉出兵朝鲜时，直茂率领龙造寺家臣团，加入以加藤清正为主将的第二队渡海到朝鲜半岛。他在战争期间一直留在朝鲜，直到1597年由儿子胜茂接替才回国。家臣团的人心越来越向直茂集中。
关原之战中，儿子胜茂起初加入西军，但直茂暗中与德川方联络，在决战前让胜茂的军队撤离战线。战后为了向家康表示忠诚，他在九州进攻西军方的久留米城，并迫使立花宗茂开柳川城投降。
龙造寺家当主高房及其父政家相继去世，龙造寺本家断绝。幕府在龙造寺一门的支持下，认可直茂之子胜茂继承家业。直茂出于对龙造寺家的顾虑，自己始终没有出任藩主，后来被称为藩祖。
佐贺城建成后，他隐居多布施，这一年因病去世。由于他是在耳部肿瘤的折磨中去世的，人们传言是高房的亡灵作祟，据说这成为后来锅岛化猫骚动故事的来源之一。
前田利家北条氏政足利义荣今川氏真本多正信长宗我部元亲长谷川等伯丰臣秀长
内容基于教科书和传记中可以确认的史实，不确定之处会注明。