作为以相模（神奈川县）小田原城为根据地的战国大名北条氏康之子出生。曾祖父是北条早云（伊势宗瑞），北条氏在关东大举扩张势力。由于兄长早逝，他被作为继承人培养。
作为北条、武田、今川三家缔结的同盟（甲相骏三国同盟）的信物，他娶了武田信玄之女黄梅院。两人所生的孩子中有后来的家主氏直。
父亲氏康将家督让给他，他成为北条氏第4代家主。不过此后一段时间氏康仍掌握实权，父子同心协力治理领国。
上杉谦信率领关东武士包围小田原城，北条氏据城死守。小田原城坚固的防守从此广为人知。
武田信玄进攻今川氏的骏河，三国同盟随之破裂。据说妻子黄梅院被送回娘家武田家（也有不同说法）。第二年，北条氏与此前的敌人上杉谦信结盟。
信玄包围小田原城后撤军，北条军在三增峠截击，却败于信玄高超的战术。
父亲氏康去世。氏政不久便终止与上杉的同盟，再次与武田联手。此后他向关东各地出兵，进一步扩大领地。
谦信死后，上杉家爆发继承之争（御馆之乱）。成为谦信养子的氏政之弟上杉景虎与另一位养子上杉景胜相争，次年兵败身亡。
他把家督让给儿子氏直，但此后仍掌握政治和军事实权。约在此时，北条氏的领地扩展到关东大部分地区，达到最大规模。
武田氏灭亡、信长在本能寺之变中倒下后，他与德川家康争夺原武田领地（天正壬午之乱）。不久双方议和，后来氏直娶了家康之女督姬。
北条方的家臣夺取了真田氏的名胡桃城。丰臣秀吉认为这是违抗自己的命令，决定讨伐北条氏。氏政一直拖延前往京都向秀吉称臣。
小田原城被秀吉大军包围，笼城约三个月后投降。氏政与弟弟氏照承担责任自尽，氏直被送往高野山。统治关东近百年的北条氏（后北条氏）至此终结。
北条早云（伊势宗瑞）北条氏康武田信玄上杉谦信德川家康上杉景胜丰臣秀吉
足利义辉丰臣秀吉足利义昭前田利家足利义荣今川氏真锅岛直茂本多正信
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