足利尊氏の子として生まれた。母は北条氏一門の赤橋登子で、尊氏の正室の子として跡継ぎとされた。幼名は千寿王という。父はこのころ鎌倉幕府に仕える有力な御家人だった。
父が京で幕府にそむくと、鎌倉にいた千寿王は脱出し、挙兵した新田義貞の軍に加わった。まだ3歳の幼子だったが、足利氏の名代として多くの武士を引きつけたとされる。こうして鎌倉幕府は滅んだ。
北条高時の子時行が兵をあげて鎌倉に攻め寄せ、千寿王は叔父の足利直義とともに鎌倉を逃れた。父尊氏が京から下って鎌倉を取り戻したが、これがきっかけで尊氏は後醍醐天皇と対立していく。
室町幕府の内部で、執事の高師直と叔父の直義が激しく対立した。直義が政務から退くと、鎌倉にいた義詮が京に呼ばれて政治を任された。代わりに弟の基氏が鎌倉に下り、のちの鎌倉公方の始まりとなった。
父と叔父の争い（観応の擾乱）のさなか、尊氏は一時南朝と和睦した。しかし南朝軍が京に攻め入り、義詮は近江へ逃れた。上皇たちが連れ去られたため、義詮は後光厳天皇を新たに立てて北朝を立て直した。
南朝方についた山名時氏らが京へ攻め込み、義詮は後光厳天皇を守って美濃へ逃れた。父尊氏とともに兵を集めて京を取り戻したが、京の奪い合いはこの後もくり返され、幕府の力はなかなか安定しなかった。
父尊氏が京で亡くなり、義詮はその年の暮れに征夷大将軍に任じられた。同じ年には子の義満が生まれている。南朝との戦いや有力守護どうしの争いが続く中で、義詮は幕府のかじ取りを一人で担うことになった。
幕府の執事として力をふるった細川清氏が、ほかの大名との対立から失脚し、南朝方に走った。清氏らの軍が京に入り、義詮はまたも京を離れたが、まもなく取り戻した。家臣の争いをどう抑えるかが大きな課題だった。
斯波高経の子義将を執事に立てて政治を立て直すと、中国地方で大きな力をもつ大内弘世や山名時氏が幕府に従った。南朝方の有力な武士が次々に降ったことで、幕府の優位がはっきりしてきた。
病に倒れた義詮は、まだ九歳の子義満の後見を細川頼之に任せ、京で亡くなった。37歳だった。不安定な時代に京を守り抜いた義詮の土台の上に、のちに義満が南北朝の合一と幕府の全盛を実現することになる。
後醍醐天皇高師直新田義貞足利尊氏足利直義細川頼之足利基氏足利義満
足利直義二条良基今川貞世（了俊）細川頼之観阿弥足利基氏斯波義将足利義満
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