信濃（長野県）の真田幸隆（幸綱）の三男として生まれた。幼いころ、人質として武田信玄のもとに送られ、そば近く仕えた。
武田軍の一員として三方ヶ原の戦いに加わった。信玄のもとで戦の仕方を学んだ。
長篠の戦いで二人の兄が戦死し、真田家を継いだ。
武田勝頼のもとで上野（群馬県）の沼田城を攻め取り、上野と信濃にまたがる勢力を築いた。
武田氏がほろび、本能寺の変が起きると、北条・徳川・上杉の大きな大名の間で、従う相手を次々と変えながら領地を守った。
信濃に上田城を築いた。のちに二度、徳川の大軍を退ける城となった。
沼田を北条氏にわたせという徳川家康の命令を拒み、攻めてきた徳川の大軍を上田城で打ち破った。
秀吉の裁定で沼田の一部が北条氏にわたされたが、北条方が真田の名胡桃城を奪った。これが秀吉の小田原攻めのきっかけとなった。
関ヶ原の戦いの前、下野の犬伏で話し合い、長男の信幸は東軍、昌幸と次男の信繁（幸村）は西軍につくと決めた。上田城で徳川秀忠の大軍を足止めし、秀忠は関ヶ原の本戦に間に合わなかった。
西軍が敗れ、信幸の願いで命は助けられたが、信繁とともに紀伊の九度山に流された。
許される日を待ちながら、九度山で病気のため亡くなった。
黒田孝高（官兵衛）武田勝頼最上義光お市の方浅野長政佐竹義重織田長益（有楽斎）本多忠勝
教科書や伝記で確かめられる事実をもとにしています。不確かなことは「諸説あり」「と伝わる」としています。