相模（神奈川県）の小田原城を本拠とする戦国大名・北条氏康の子として生まれた。曾祖父は北条早雲（伊勢宗瑞）で、北条氏は関東に大きく勢力を広げていた。兄が早くに亡くなったため、跡継ぎとして育てられた。
北条・武田・今川の三家が結んだ同盟（甲相駿三国同盟）のしるしとして、武田信玄の娘・黄梅院と結婚した。二人の間には、のちの当主・氏直らが生まれた。
父の氏康から家督を譲られ、北条氏の4代当主となった。ただし氏康もその後しばらく実権を持ち、父子が力を合わせて国を治めた。
上杉謙信が関東の武士たちを率いて小田原城を囲んだが、北条氏は城にこもって守り抜いた。小田原城の守りの固さは、このころから広く知られるようになった。
武田信玄が今川氏の駿河に攻めこみ、三国同盟がこわれた。妻の黄梅院は実家の武田家に帰されたと伝わる（異説もある）。翌年、北条氏はそれまで敵だった上杉謙信と同盟を結んだ。
信玄が小田原城を囲んだあと引き上げる途中、北条軍は三増峠でこれを迎え撃ったが、信玄の巧みな戦いぶりに敗れた。
父の氏康が亡くなった。氏政はまもなく上杉との同盟をやめ、再び武田と手を結んだ。以後、関東の各地へ兵を出し、領地をさらに広げていった。
謙信の死後、上杉家で跡継ぎ争い（御館の乱）が起こった。謙信の養子となっていた氏政の弟・上杉景虎は、もう一人の養子・上杉景勝と争ったが、翌年敗れて命を落とした。
家督を子の氏直に譲ったが、その後も政治と軍事の実権をにぎり続けた。このころ北条氏の領地は関東の大半に広がり、最も大きくなった。
武田氏がほろび、本能寺の変で信長が倒れると、旧武田領をめぐって徳川家康と争った（天正壬午の乱）。やがて和睦し、のちに氏直は家康の娘・督姫と結婚した。
北条方の家臣が真田氏の名胡桃城を奪う事件が起こった。豊臣秀吉は、これを自分の命令に背いたものとして北条氏を討つことを決めた。氏政は秀吉のもとへ上洛することを先のばしにしていた。
秀吉の大軍に小田原城を囲まれ、約3か月の籠城ののち降伏した。氏政は弟の氏照とともに責任を負って自ら命を絶ち、氏直は高野山へ送られた。100年近く関東を治めた北条氏（後北条氏）は、ここで終わりを迎えた。
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教科書や伝記で確かめられる事実をもとにしています。不確かなことは「諸説あり」「と伝わる」としています。