毛利元就の長男・隆元の長男として生まれた。
父の隆元が急に亡くなり、幼くして毛利家の当主となった。祖父の元就が後見した。
祖父とともに出雲の月山富田城を落とし、長く争ってきた尼子氏をほろぼした。毛利氏は中国地方の大部分を支配した。
元就が亡くなり、叔父の吉川元春・小早川隆景の「毛利両川」に支えられて政治を行った。
追放された将軍足利義昭を鞆にむかえ、信長と戦う石山本願寺に水軍で兵糧を運び入れた（第一次木津川口の戦い）。
第二次木津川口の戦いで、鉄板でおおった信長の大船に毛利水軍が敗れた。
羽柴秀吉に備中高松城を水攻めにされ、和を結んだ。本能寺の変の直後で、秀吉は急いで京都へ引き返した。
太田川の河口に広島城を築き始め、城下町をつくった。これが今の広島市のはじまりとなった。
豊臣政権の五大老の一人となった。
関ヶ原の戦いで西軍の総大将として大坂城に入ったが、自らは戦わなかった。一族の吉川広家がひそかに徳川方と通じていた。戦いのあと、領地を周防・長門の2か国に大きく減らされた。
出家して宗瑞と名のり、長門の萩に城を築いた。萩は長州藩の中心として江戸時代を通じて栄えた。
萩で亡くなった。毛利家は長州藩として続き、幕末には明治維新の中心の一つとなった。
本多忠勝ねね（高台院）榊原康政高山右近堀秀政角倉了以蒲生氏郷藤堂高虎
教科書や伝記で確かめられる事実をもとにしています。不確かなことは「諸説あり」「と伝わる」としています。